Галузевий стандарт
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ І ВИРОБІВ МЕДИЧНОГО ПРИЗНАЧЕННЯ
ГАЛУЗЕВИЙ СТАНДАРТ
АНАЛІТИЧНА НОРМАТИВНА ДОКУМЕНТАЦІЯ МЕДИЧНИХ ІМУНОБІОЛОГІЧНИХ ПРЕПАРАТІВ
ЗМІСТ, ПОРЯДОК РОЗРОБКИ, УЗГОДЖЕННЯ, ЗАТВЕРДЖЕННЯ І ВНЕСЕННЯ ЗМІН
ГСТУ 42 - 01 - 07
видання офіційне
ПЕРЕДМОВА
1. ЗАТВЕРДЖЕНО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ
Наказом Державної служби лікарських засобів і виробів медичного
призначення Міністерства охорони здоров'я України від « С^ » ^ljlo^d'l^) 2007 p. № /^
2. НА ЗАМІНУ
ГСТУ 42-01-02 "Аналітична нормативна документація медичних імунобіологічних препаратів зміст, порядок розробки, узгодження, затвердження і внесення змін"
Цей стандарт не може бути повністю чи частково відтворений, тиражований і розповсюджений без дозволу Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення Міністерства охорони здоров'я України.
ЗМІСТ
с.
1 Галузь використання 4
2 Нормативні посилання 4
3 Визначення, позначення та скорочення 5
4 Основні положення 5
5 Порядок розробки АНД 6
6 Побудова найменування МІБП 6
7 Побудова, зміст і викладення АНД 7
8 Зміст розділів АНД 10
9 Порядок оформлення та особливості викладення деяких розділів
АНД 15
10 Порядок розробки, узгодження, затвердження і внесення змін до
АНД 17
11 Побудова, зміст і викладення пояснювальної записки до АНД на
МІБП, що вводиться людині 18 Додаток А Зразок оформлення титульного листа 20 Додаток Б Зразок оформлення складу та загальних відомостей МІБП 21 Додаток В Зразок оформлення специфікації МІБП 22 Додаток Г Зразок оформлення методів контролю МІБП 23 Додаток Д Форма журналу реєстрації АНД і змін до АНД 24 Додаток Є Зразок оформлення змін до АНД 25
ГАЛУЗЕВИЙ СТАНДАРТ
АНАЛІТИЧНА НОРМАТИВНА ДОКУМЕНТАЦІЯ МЕДИЧНИХ ІМУНОБІОЛОГІЧНИХ ПРЕПАРАТІВ
Зміст, порядок розробки, узгодження, затвердження і внесення змін
АНАЛИТИЧЕСКАЯ НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Содержание, порядок разработки, согласования, утверждения й изіченения
Чинний від « 08 » 0^ 2007р.
1 ГАЛУЗЬ ВИКОРИСТАННЯ
1.1 Цей галузевий стандарт визначає вимоги до змісту, порядку розроблення, узгодження, побудови, затвердження і внесення змін до аналітичних нормативних документів медичних імунобіологічних препаратів.
1.2 Положення цього галузевого стандарту є обов'язковими для всіх підприємств і організацій України, що розроблюють та виробляють медичні імунобіологічні препарати, незалежно від підпорядкування та форми власності.
1.3 Положення, закладені в галузевому стандарті, відповідають сучасному стану наукових знань і вимогам чинного законодавства. Галузевий стандарт може доповнюватись додатками, відповідно до розвитку наукового рівня технологій і подальшої гармонізації законодавчих актів України стосовно медичних імунобіологічних препаратів.
2 НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ
2.1 У цьому галузевому стандарті наведені наступні посилання:
ДСТУ 1.0-93 Державна система стандартизації України. Основні положення.
ДСТУ 1.5-93 Державна система стандартизації України. Загальні вимоги до побудови, викладення, оформлення та змісту стандартів.
ДСТУ 2681-94 Державна система забезпечення єдності вимірювань.
Метрологія. Терміни та визначення.
Державна фармакопея України / ДП "Науково-експертний фармакопейний центр" - 1-е вид. - Харків: РІРЕГ, 2001. - 556 с.
Державна фармакопея України / ДП "Науково-експертний фармакопейний центр"- 1-е вид.-Харків: РІРЕГ, 2001,-Доповнення 1. - 2004. - 520 с.
EUROPEAN PHARMACOPOEIA. 5th Edition. Published in accordance with the Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia (European Treaty Series No. 50), Concil of Europe, Strasbourg, 2005.
EUROPEAN PHARMACOPOEIA. 5th Edition. Supplement 5.1 - 5.6. Published in accordance with the Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia (European Treaty Series No. 50), Concil of Europe, Strasbourg.
British Pharmacopoeia 2005, Volume I-IV. London; The Stationery Office.
USP 28 The United States Pharmacopeia. NF The National Formulary 2005.
ГСТУ 42-01-02 "Аналітична нормативна документація медичних імунобіологічних препаратів зміст, порядок розробки, узгодження, затвердження і внесення змін".
З ВИЗНАЧЕННЯ, ПОЗНАЧЕННЯ ТА СКОРОЧЕННЯ
3.1 В цьому галузевому стандарті застосовуються такі терміни та визначення:
3.2 Аналітична нормативна документація (АНД) - документація, яка описує методики проведення випробувань імунобіологічного препарату, установлює якісні і кількісні показники імунобіологічного препарату, їх допустимі межі, вимоги до його графічного оформлення, умов зберігання, транспортування, терміну придатності.
3.3 Біологічні агенти(діючі речовини) - мікроорганізми, віруси, клітини і тканини людини, тварин, їх компоненти, які використовуються у виробництві МІБП і обумовлюють його активність.
3.4 Біологічні тест-системи - свійські й лабораторні тварини і птахи, культури клітин тварин й рослин, мікроорганізми, віруси, екзо-, ендогенні клітинні продукти і таке інше, що використовуються для контролю якісних показників імунобіологічних препаратів.
4 ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ
4.1 Аналітична нормативна документація (далі - АНД) складається на кожну лікарську форму медичного імунобіологічного препарату (далі - МІБП). АНД розроблюють на основі:
- передових наукових досягнень, що забезпечують сучасний рівень показників якості МІБП та методів їх контролю;
- дотримання вимог до якості МІБП відповідно до Державної фармакопеї України та провідних фармакопей світу;
- вимог державних, галузевих і інших НТД, що регламентують показники
якості і методи контролю МІБП, їх пакування, маркування, транспортування та
зберігання.
4.2 АНД є обов'язковим документом при:
проведенні доклінічного дослідження та клінічного вивчення препарату;
налагодженні виробництва МІБП;
виробництві МІБП;
контролі МІБП відділом біологічного та технологічного контролю підприємства-виробника;
контролі якості МІБП.
5 ПОРЯДОК РОЗРОБКИ АНД
5.1 На однойменні МІБП, які мають різні лікарські форми, розробляються самостійні АНД.
5.2 Проект АНД на новий МІБП розробляє організація-розробник нового препарату самостійно або спільно з підприємством-виробником дослідних серій МІБП.
5.3 Проект АНД розроблюється одночасно на діючі речовини, що визначають активність МІБП.
5.4 Якщо в проекті АНД на новий МІБП передбачено використання стандартних зразків, на них також розробляють проекти АНД.
5.5 Термін дії АНД не повинен перевищувати термін державної реєстрації МІБП. Проект АНД подається на розгляд разом з Пояснювальною запискою та проектом Інструкції для застосування.
6 ПОБУДОВА НАЙМЕНУВАННЯ МІБП
6.1 У заголовку АНД для препаратів, що вводяться людям, найменування МІБП зазначають латиною і українською мовою.
Нижче в дужках розташовують скорочене або комерційне найменування препарату українською мовою. Наприклад: (АКДП-вакцина) (АП-анатоксин) тощо.
6.2 Найменування препарату починається з групового найменування -"Вакцина..."."Сироватка...", "Бактеріофаг..." тощо.
6.3 Послідовність розташування слів-визначень у складних найменуваннях головних груп препаратів (структура найменувань):
6.3.1 Вакцини і анатоксини, групове найменування - "Вакцина", "Анатоксин":
- проти якого виду збудника інфекції, у формі прикметника - "Вакцина туляремійна", "Вакцина грипозна", "Анатоксин правцевий" або найменування захворювання - "Вакцина кліщового енцефаліту";
- технологія отримання - "культуральна", "алантоїсна", "хімічна";
- метод отримання - "очищена", "концентрована", "адсорбована";
- біологічний стан (для вакцин) - "жива", "інактивована";
- фізичний стан - "рідка", "суха";
спосіб застосування (за необхідності) - "Для перорального застосування". Наприклад: "Вакцина кліщового енцефаломієліту культуральна адсорбована інактивована рідка", "Вакцина для профілактики кору".
6.3.2 Сироватки (імуноглобуліни) лікувально-профілактичні, групове найменування - "Сироватка", "Імуноглобулін":
- проти якого виду збудника або проти якого антигену, у формі прикметника з часткою "проти" або "анти" - "Протиправцева", "Антирабічна" і т. ін. Якщо замість прикметника вказано найменування захворювання, мікроорганізму або токсину, перед таким найменуванням ставлять слово "Проти".
Наприклад: "Імуноглобулін проти кліщового енцефаліту", "Сироватка проти отрути кобри";
- видова належність - "кінська", "бичача" (для сироваток), "людини" (для імуноглобулінів), або вихідна сировина - "донорський", "із сироватки крові коня" (для імуноглобулінів);
- метод отримання (для сироваток) - "очищена", "концентрована";
- фізичний стан - "рідка", "суха";
- спосіб застосування (за необхідності). Наприклад: "Імуноглобулін
протиботулінічний людини рідкий для внутрішньовенного введення". 6.4 Структура найменувань інших груп препаратів будується з урахуванням вимог, викладених у 6 розділі.
7 ПОБУДОВА, ЗМІСТ І ВИКЛАДЕННЯ АНД
7.1 Текст АНД починається з вступної частини і містить загальні відомості про препарат, його склад та призначення. Подальший текст складається з розділів: "Специфікація"; "Методи контролю", які розпочинаються з нових сторінок. Найменування і зміст розділів визначаються властивостями препарату і контрольованих показників його якості.
7.2 Зміст розділів "Специфікація" та "Методи контролю" викладають відповідно до Державної або Європейської фармакопей.
7.3 В окремих випадках, якщо в готовому препараті неможливо охарактеризувати якийсь важливий показник якості, останній визначають відділом контролю якості підприємства-виробника на відповідній стадії виробництва. Подібні показники якості і методи контролю зазначають у відповідних розділах АНД.
7.4 У текст АНД включають тільки ті розділи, які визначають якість даного препарату. У разі потреби допускається введення додаткових розділів із заголовками, що відтворюють їх зміст. З метою запобігання дублювання допускається сумісництво окремих розділів.
7.5 У вступній частині зазначають найменування організації-розробника і підприємства-виробника МІБП, загальні відомості про спосіб отримання, біологічний і фізичний стан, якщо вони не відображені в найменуванні
препарату, вміст активної речовини у вагових або інших показниках - кількість колонієутворюючих одиниць мікробних клітин (КУО), міжнародних одиниць (МО) тощо, в одиницях об'єму або маси, в ампулі, в таблетці і т.п., кількість доз у 1 мл або в споживчій тарі. Наявність і найменування сорбенту, консерванту, стабілізатора, антибіотика. Призначення препарату.
7.6 Склад препарату з зазначенням нормативного документу (НД)/АНД або ДСТУ (ГОСТ) на інгредієнти, їх кваліфікацію наводять у розділі "Речовини, що входять до складу препарату".
7.7 Для препаратів крові і плазми людини (інших біологічних матеріалів), крім перерахованого вище, зазначається наявність або відсутність антибіотиків, відсутність антитіл до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ 1/2) та поверхневого антигену вірусу гепатиту В (HBsAg), відсутність антитіл до гепатиту С, відсутність парвовірусу В-19. В цьому випадку текст викладається у такий спосіб: "Препарат (сировина) не містить антитіл до ВІЛ 1/2 та HBsAg".
7.9 У тих випадках, коли препарати випускаються у вигляді наборів (наприклад алергени), зазначають:
- перелік імунологічно-активних компонентів і зазначають НД, за якими їх випускають (інформацію про інші складові набору наводять у розділі "Розчинники і реагенти, що випускаються в комплекті з препаратом").
7.10 Вимоги до якості препарату викладають у наказовій формі, вказуючи межі коливання показника або його припустиму мінімальну чи максимальну величину; методи виміру (контролю) викладають у третій особі множини.
7.11 Якщо метод виміру (контролю) або іншої процедури, викладений у Державній фармакопеї, зарубіжній фармакопеї або в діючому НД, у підрозділах наводять відповідне посилання.
7.12 У специфікації на МІБП стисло викладають вимоги до якості препарату і методів його контролю.
У методах контролю МІБП вказують у вигляді підрозділів:
- засоби вимірювання;
- підготовка до проведення контролю й умови його виконання;
- виконання контролю;
- облік результатів контролю;
7.13 Викладення може бути доповнене додатковими підрозділами або скороченим, за умови достатності для належного та безпечного виконання методу виміру (контролю).
7.14 У підрозділі "Засоби вимірювання" наводять повний перелік цих засобів, з указанням позначень НД, тест-штамів, речовин і матеріалів, пристроїв, необхідних для виконання вимірів, включаючи стандартні зразки, поживні середовища, розчини речовин, біологічні препарати (еритроцити крові, імунні і нормальні сироватки і т. ін.), лабораторні тварини.
7.14.1 Якщо виконання вимірів потребує спеціальних пристроїв, то їх креслення, опис і характеристики викладають у розділі "Довідковий додаток".
7.14.2 Для стандартних зразків (СЗ) (міжнародних - МСЗ, державних -ДСЗ і стандартних зразків підприємств - СЗП) - необхідно вказувати їх найменування, позначення і походження.
7.14.3 Для мірного посуду, крім позначення НД, необхідно вказувати тип, ємність, точність градуювання або клас точності.
7.15 Реактиви і матеріали наводять у переліку згідно з їх найменуванням за НД, з наведенням позначення НД, кваліфікації, сорту і марки; для імпортних - із зазначенням країни-виробника, найменування фірми й каталожного номеру.
7.15.1 Для поживних середовищ, розчинів, біологічних препаратів і матеріалів, що не випускаються серійно, склад і/або спосіб отримання наводять у розділі "Довідковий додаток".
7.15.2 Для лабораторних тварин зазначають їх найменування, стать, вік,
масу, лінію, колір або інші ознаки чи особливі умови (вимоги). Перелік найменувань у підрозділі наводять за абеткою. 7.16 У підрозділі "Підготовка до проведення контролю і умови його
виконання" регламентують всі роботи з підготовки до проведення контролю.
7.16.1 Зазначають вимоги до підготування лабораторного посуду, якщо такі відрізняються від загальноприйнятого.
7.16.2 Наводять опис відбору і підготовки лабораторних тварин (термометрування, вистригання шерсті, попередня імунізація та ін.).
7.16.3 Зазначають методи і умови підготовки розчинів і поживних середовищ (за необхідності).
7.16.4 Зазначають параметри навколишнього середовища: температуру, вологість тощо, які визначають умови виконання контролю, їх номінальні значення із зазначенням меж, та допустимих відхилень.
7.17 У підрозділі "Виконання контролю" регламентують всі етапи контролю.
7.18 Текст методик викладають чітко й докладно в послідовності їх проведення, уникаючи подвійного тлумачення характеру й послідовності виконання контролю.
7.18 Підрозділ "Облік результатів" містить, за необхідності, опис способів обчислення визначаємих показників. Якщо облік результатів проводиться за формулою, то вона наводиться з відповідною розшифровкою із зазначенням одиниць вимірюваних значень та з номером, зазначеним в дужках після формули.
7.18.1 Числові значення результату контролю закінчують цифрою того ж порядку, що і значення характеристики похибки вимірів.
7.18.2 У тому випадку, коли будь-який метод контролю, викладений в фармакопеях, діючих НД, або документах, схвалених для використання МОЗ України, у відповідних підрозділах наводять посилання на документ (назву документу та дату його затвердження). Якщо в цих документах відсутні вимоги, (наприклад, до засобів вимірювання тощо) їх необхідно викласти у відповідних підрозділах методу вимірювань (контролю).
7.18.3 При викладенні процесу виконання вимірів (контролей) надається опис специфічних щодо певної методики правил дотримання вимог безпеки, в тому числі - під час роботи з патогенними культурами мікроорганізмів та токсичними речовинами.
8 ЗМІСТ РОЗДІЛІВ АНД
8.1 У розділі "Опис" описують зовнішній вигляд препарату або кожного компоненту, що входить у комплект (набір), який визначають візуально: рідина, таблетка, порошок, пориста маса і т.п., забарвленість, прозорість, мутність або опалесценцію, характер осаду для рідких препаратів. Для препаратів, що випускаються у таблетках або супозиторіях, вказують їх розмір, форму і колір;
для препаратів у формі порошку - видиму структуру порошку - аморфний, кристалічний.
8.2 У розділі "Автентичність" перераховують вимоги до показників, що дозволяють ідентифікувати препарат лабораторними методами. Якщо автентичність препарату визначають на підставі показників, методика визначення яких викладена в інших розділах АНД, зміст розділу "Автентичність" викладається з посиланням на ці розділи.
Наприклад: "Препарат являє собою імуноглобулінову фракцію сироватки крові людини (див. розділ...), при цьому вміст специфічних антитіл (див. розділ. ,.) повинен бути не менше...".
8.3 У розділі "Розчинність" / "Розпадання" вказують максимально допустимий час розчинення або розплавляємості, розчинник, що застосовується, його об'єм і, якщо необхідно, умови розчинення (температуру розчинника, перемішування, струшування тощо).
Наприклад: "При додаванні в ампулу або флакон 0.9% розчину натрію хлориду за АНД ..., із розрахунку ... мл на ... дозу препарату, повинна утворюватися протягом ... хвилин гомогенна жовтувато-коричнева суспензія".
"Одна таблетка в ... мл 0.9% розчину натрію хлориду за АНД ... при температурі (... ± ...) °С при періодичному струшуванні (...-... рази через кожні ... хвилин) повинна розпадатися на дрібні шматочки або пухку масу в період від ,., до... хвилин".
"Вміст ампули повинен розчинятися протягом ... хвилин при внесенні в неї... мл додаваємого до комплекту розчинника при постійному струшуванні".
8.4 У розділі "Прозорість" зазначають вимоги до прозорості, наявності суспензії або осаду і методи визначення вказаних показників для рідкого або розчиненого препарату.
Якщо інструментальні або оптичні методи недоречні, то визначення проводять візуально, у світлі, що проходить, із зазначенням фону. Якщо в розчиненому препараті допускається наявність осаду, наводять його опис.
Для сухих препаратів в цьому розділі дозволяється використовувати розчин, що виготовлений за розділом "Розчинність" (наприклад: розчин, виготовлений за розділом "Розчинність", повинен бути прозорим. Визначення проводять за ...).
8.5 У розділі "Забарвлення" відтінок зазначають перед головним кольором (наприклад, "жовтувато-коричневий").
8.6 У розділі "Механічні включення" зазначають допустимий вміст останніх і методи контролю. Контроль сорбованих препаратів і корпускулярних бактеріальних вакцин проводять візуально.
8.7 У розділі "рН" показник зазначають як середнє значення показників з
відхиленнями, наприклад: рН (7.2 ± 0.2).
Якщо рН визначають у розчині після його додаткового розчинення, необхідно зазначити кінцеву концентрацію розчину і склад розчинника.
8.8 У розділі "Втрата маси при висушуванні" наводять вимоги до максимально допустимої вологості (наприклад: не більш 3%) або інтервал допустимої вологості (наприклад: від 1 до 2%) та методику визначення.
8.9 У розділі "Вакуум, захисний газ, герметизація" зазначають вимоги до вакууму, захисного газу й герметизації. Якщо вакуум і захисний газ не використовують, то в найменуванні розділу лишають лише слово "Герметизація".
8.10 У розділах, що характеризують хімічні показники якості препарату ("Білок", "Азот білковий", "Азот загальний", "Нуклеїнові кислоти", "Полісахариди" і т. ін.), зазначають вимоги до кількісного вмісту відповідної речовини (в допустимих межах), та приводять посилання на відповідний НД або описують метод визначення його кількості. Назва розділу складається з найменування визначаємого показника.
8.11 У розділі "Стерильність" (розділ включають до АНД тільки на препарати, які повинні бути стерильні) зазначають: "Препарат повинен бути стерильним", та наводять посилання на відповідні НД визначення стерильності.
8.12 У розділі "Мікробіологічна чистота" зазначають максимально допустиму контамінацію одиниці об'єму (звичайно 1 мл) або маси (1 г) препарату, або однієї дози препарату.
При описі методу контролю контамінації зазначають об'єм препарату, що засівається, його розведення, кількість чашок (пробірок), поживне середовище та умови культивування, умови обчислення результатів.
8.13 У розділі "Пірогенність" зазначають тест, за яким проводять визначення (контроль), допустимі зміни температури у тварин, метод контролю і тест-дозу препарату на одиницю маси. Розділ може бути викладений як "Вміст бактерійний ендотоксинів".
8.14 У розділі "Токсичність" викладають методи, які дозволяють виявити наявність у препараті токсичних речовин, внесених зовні.
8.15 У розділі "Специфічна нешкідливість" зазначають критерії оцінки нешкідливості, вимоги нешкідливості, а також вимоги біологічних тест-систем - тварин, ембріонів, клітинних культур тощо, що використовують для контролю; їх кількість, дози, схеми і методи введення препарату; тривалість спостереження; обчислюємі показники. Описують методи, що дозволяють визначити повноту інактивації токсинів, бактерій, вірусів; характеризувати допустиму залишкову вірулентність живих вакцин; контроль на відсутність HBsAg, антитіл до ВІЛ 1/2 для всіх препаратів із крові і плазми людини (біологічних тканин); антикомплементарність (імуноглобуліни для внутрішньовенного введення); гипотензивної дії (для гістаглобуліну, гістасератоглобуліну і т.п.).
8.16 У розділі "Специфічна активність" зазначають вимоги до специфічної активності і описують методи її кількісної оцінки, яка визначається т vivo або
in vitro:
- для препаратів, що використовуються для активної імунізації - кількість антигену в одиниці об'єму (Lf/мл, 03/мл), кількість мікробних клітин (в млн., колонієутворюючих одиницях (КУО) або ступінь - 10") і т.д., імуногенні властивості, що визначаються шляхом імунізації тварин з наступним визначенням рівня специфічних антитіл або ступеня їхньої захищеності від відповідного інфекційного агенту;
- для бактеріофагів - допустимий мінімальний титр розведення, що викликає повний лізис бактерій в реакції Аппельмана;
- для лікувально-профілактичних сироваткових препаратів і бактеріофагів - вміст специфічних антитіл і корпускул фагу в одиниці об'єму, ампулі, таблетці (титр, мкг/мл і ін.);
- для імуномодуляторів - в залежності від механізмів дії - показники клітинного імунітету, гуморальної імунної відповіді, фагоцитарної активності макрофагів і т.п;
Опис методів повинен включати вимоги до біологічних тест-систем -тварин (маса, стать і т.ін.), їх кількість, дози, схеми і методи введення препарату; використання стандартних зразків (МСЗ, ДСЗ чи СЗП), або панелей;
вимоги до штамів, тест-культур або тест-токсинів, їх дози; зараховуєм! показники; методи обчислення результатів і, за необхідності, - їх статистичну обробку.
8.17 У розділі "Домішки" зазначають допустимий вміст в препараті (в одиницях об'єму або у дозі) речовин, у тому числі й біологічної природи, що можуть до нього потрапити в процесі виробництва або утворитися при зберіганні, а також методи виявлення цих домішок. Наприклад: вміст в імуноглобулінах інших білків сироватки, наявність вірусів-контамінантів біологічних субстратів (клітинні культури, сироватки і т. ін.), вміст овальбуміну в препаратах, для виготовлення якого використовують яйця птахів; вміст іонів амонію в сироваткових препаратах; вміст антибіотиків в живих вірусних вакцинах.
8.18 Розділи "Біологічні агенти", "Біологічні тест-системи" містять:
найменування штаму, дозвіл на його використання у виробництві (депонування, наказ МОЗ України тощо), джерело отримання, головні вимоги до штаму і його антигенної структури, за необхідності. При викладенні матеріалів допускається посилання на відповідні регламентуючі документи. При застосуванні тільки біологічних тест-систем, наприклад, для визначення (контролю) якості діагностичних поживних середовищ, назву розділу вказують як "Тест-штами". При застосуванні як біологічних агентів так і біологічних тест-систем (наприклад при розробці/складанні) АНД на пробіотики), у вказаному розділі вказують підрозділи: "Біологічні агенти" та "Тест-штами".
Найменування штамів зазначають латиною, відповідно до міжнародної номенклатури. Для бактеріальних штамів див. "Одобренньїе списки названий бактерий" ("Информационньїй бюллетень", приложение третье, AH СРСР, 1982 г.), "Каталог штаммов Всесоюзного музея патогенних бактерий" (М., 1982 г. вьш. 1), "Bergey,s manual of Systematic Bacteriology", або їх оновлені видання.
Ступінь небезпеки мікроорганізмів визначають:
а) для відомих мікроорганізмів відповідно до: "Списку та класифікації видів та родів мікроорганізмів за ступенем небезпечності під час роботи з ними в мікробіологічних дослідженнях та виробництві", наведеному в "Official Jomal of the European Communities №С217/3237, 24.08.1992", або за визначенням "Категорії біологічних агентів у відповідності до небезпеки та категорії контамінації", "Спеціальне положення щодо біологічних агентів (CSHH)", розроблене Консультативним Комітетом небезпеки патогенів ВООЗ, 1995р. 4 видання,частина 9;
б) для генно-інженерних конструкцій, мутантних штамів тощо - у відповідності до вимог чинних нормативних документів на основі довідки про перевірку патогенності й токсичності, складеної компетентною установою МОЗ України, та засвідченої підписом керівника установи, що проводилось дослідження.
8.19 У розділі "Інші біологічні показники" викладають вимоги до антигенної активності і реактогенності, що визначаються на обмеженій групі людей. Приводять характеристику контингенту (кількість людей, їх вік, вихідні показники специфічного імунітету), дозу і схему застосування препарату, метод введення, терміни оцінки реактогенності і взяття крові для серологічного дослідження, методи його проведення, облік результатів.
Даний розділ не виділяють спеціальним заголовком, в ньому розглядають вимоги і методи контролю речовин, які використовуються в якості сорбенту, консерванту, стабілізатора і т.п.
8.20 У розділі "Розчинники і реагенти, що випускаються в комплекті з препаратом" зазначають всі допоміжні інгредієнти, які вкладені в коробку (пачку) або входять до складу комплекту.
До комплекту з препаратом, що вводиться людині, можуть входити тільки розчини, на які затверджені НД.
До комплекту з препаратами, що не вводяться людині, допускається включати розчини (реагенти), на які відсутня НД. У цьому випадку в даному розділі наводять стислий опис, призначення, спосіб отримання, вимоги до якості і методи контролю розчинів.
8.21 У розділі "Пакування" зазначають:
- кількість препарату (в мл, г, дозах і т. ін.) в споживчій тарі (ампулі, флаконі, пляшці, банці, пакеті і т.п.);
- вид, тип, місткість споживчої тари, її НД, марка скла, засоби закупорки споживчої тари та її НД;
- кількість одиниць споживчої тари або упаковок з препаратом у груповій тарі (коробці і т. ін.), її тип або розміри, вимоги до матеріалу, з якого виготовляється групова тара;
- перелік предметів, вкладених у групову тару і вимоги до них;
- вид, тип транспортної тари, в тому числі холодових контейнерів, кількість одиниць групової або індивідуальної тари з препаратом й інші предмети, що розміщують у транспортну тару. Максимально допустима
14
маса (брутто) цілком заповненої транспортної тари. При використанні нестандартної транспортної тари вказують її розміри;
- для імунобіологічних препаратів, транспортування та зберігання яких потребує дотримання спеціальних температурних вимог, вказують застосування карток-індикаторів температури та/або індикаторів заморожування, холодоелементів.
Опис пакування комплектів виконують в такій послідовності:
- опис пакування в споживчу тару або пакування кожного інгредієнта (реагенту) комплекту;
- склад комплекту - опис пакування комплекту в групову тару;
- одиниця виміру;
- опис пакування в транспортну тару, розміщення холодоелементів,
карток-індикаторів температури та/або індикаторів заморожування. В кожну одиницю транспортної тари повинен бути вкладений
пакувальний листок, в якому зазначають:
-найменування підприємства-виробника і його товарний знак;
- найменування препарату;
- кількість одиниць групової або індивідуальної тари, які упаковано в транспортну тару;
- номер серії препарату;
- термін придатності;
- умови зберігання;
- дата пакування й прізвище або номер пакувальника. 8.22 У розділі "Маркування" наводять такі відомості:
- назву препарату;
- назву та адресу його виробника, товарний знак;
- номер сертифікату про державну реєстрацію;
- номер серії;
- номер контролю (для вітчизняних № контролю ВБТК) (за необхідності);
- спосіб застосування;
- дозу діючої речовини в кожній одиниці та їх кількість в упаковці;
- термін придатності;
- умови зберіганні;
- запобіжні заходи.
В розділі наводять повний зміст тексту на первинній упаковці і коробці, з нанесенням на останню напису «Україна», штрих-коду, а також конкретних попереджувальних написів.
Наприклад: "Біопрепарати", "Вакцина! Терміновий вантаж", "Не заморожувати!" - для імунобіологічних препаратів, заморожування яких недопустимо - (на транспортну тару), "Перед застосуванням збовтувати" - (на пачку, флакон).
Розділ може містити умову, що для експорту препарату, маркування може бути виконано російською (або іншою) мовою, у відповідності до умов контракту на експорт.
На споживчу тару (коробку, пакет) дозволяється наносити написи, що
стосуються застосування препарату, за редакцією і змістом викладеними в Інструкції для застосування. У цьому випадку в розділі "Маркування" наводять повний текст напису.
Дозволяється зазначати розробника препарату, наприклад: "Розроблено Українським науково-дослідним інститутом дерматології і венерології", "Виготовлено за методом академіка В.П. Філатова" або "Розроблено та виготовлено при сприянні Інноваційного фонду ..." тощо.
8.23 У розділі "Транспортування" зазначають обов'язкове застосування термоконтейнерів та карток-індикаторів температури та/або індикаторів заморожування для кожної одиниці транспортної тари та кількість доз, що супроводжуються. Викладення розділу закінчують, як правило, наступною фразою: "Всіма видами критого транспорту при температурі ... ± ...°С" (вказуючи температуру транспортування препарату).
8.24 У розділі "Зберігання" зазначають умови зберігання (температурний режим, освітлення, допустима відносна вологість повітря). Для зберігання препаратів, що потребують особливих температурних умов зберігання вказують температуру зберігання, наприклад: "При температурі (5±3) °С", "Від мінус 15 до мінус 25 °С".
8.25 У розділі "Термін придатності" зазначають тривалість часу, протягом якого препарат придатний для застосування за зберігання в умовах, передбачених АНД. Термін придатності зазначають в роках - якщо він дорівнює або більший за рік, або в місяцях - якщо він менший за рік.
9 ПОРЯДОК ОФОРМЛЕННЯ ТА ОСОБЛИВОСТІ ВИКЛАДЕННЯ ДЕЯКИХ РОЗДІЛІВ АНД
9.1 Титульний лист є першою сторінкою АНД (додаток А).
9.2 Склад та загальні відомості про препарат (додаток Б), специфікація (додаток В) та методи контролю (додаток Г) викладаються на окремих листах. Нумерація АНД крізна. Номер на першій сторінці не ставиться.
9.3 Між українським, латинським (англійським), та міжнародним непатентованим найменуваннями препарату слід залишати 2 інтервали.
9.4 Спосіб застосування у назві препарату необхідно зазначати у тому разі, якщо є аналогічний препарат з іншим способом застосування.
9.5 На кожній сторінці, крім першої, у верхній правій половині на відстані 2 інтервалів зверху тексту зазначають номер сторінки "С. 4".
9.6 Поля текстової частини сторінок повинні становити (мм):
- ліворуч - ЗО, праворуч - 10, зверху - 25, знизу - 20.
9.7 Текст АНД друкують на якісному білому папері щільністю не менше 80 г/м2, інтервал - 1.5, кегль - 14.
9.8 Між розділами залишають 2.5 інтервали. При оформлені АНД необхідно керуватися вимогами ДСТУ 1.5-93 "Державна система стандартизації України. Загальні вимоги до побудови, викладення, оформлення та змісту стандартів".
9.9 Норми (показники) якості, що встановлюються АНД (температура, вологість, рН тощо), зазначають як середнє значення показників з відхиленнями, наприклад: рН (7.2 ± 0.2), температура (37 ± 1) °С, вага (15.0 ± 0.5) г тощо або у вигляді максимальних чи мінімальних значень (Не більш, ніж ...), (Не менш, ніж ...).
9.10 Якщо будь-який показник повинен бути точним, його наводять без допустимих відхилень. Фактичне його значення буде визначатися величиною похибки методу вимірювань та приладу, що використовується.
9.11 Числове значення результату вимірювань закінчують цифрою того самого розряду, що й значення характеристики похибки вимірів.
Наприклад: значення 5.00 г препарату свідчить про те, що гарантована вага в межах від 4.95 г до 5.05 г; тобто 5 г препарату зважені з похибкою не більше, ніж 0.05 г.
9.12 Якщо будь-який процес може відбуватися з однаковим успіхом в межах різних значень або якщо немає необхідності точно зазначати будь-який певний показник, можна зазначати відповідний показник з дефісом.
Наприклад: "Через 4-5 хвилин"; "Зі швидкістю 5-Ю м/сек"; "5-6 тис. об/хв"; "Ємністю 1-1.5 л" тощо.
9.13 Для розділення цілої і дрібної частин числа служить крапка (десятинна крапка).
9.14 Числові значення величин та їх позначення вміщують в одному рядку, без перенесення.
9.15 У разі зазначення позитивної температури знак "+" не пишуть, у разі зазначення негативної - вказують "мінус".
Наприклад: "(4±5) °С"; "мінус 15-25 °С". Але у разі зазначення максимальних протилежних величин слід писати: - "від мінус 20 до плюс 40°С".
У разі зазначення верхньої або нижньої границі будь-якого показника слід наводити тільки один показник.
Наприклад: "При температурі не вище (20±2) °С", "Кількість зразків - не менше 5".
9.16 Під час першого перерахування в розділах АНД реактивів, хімічних речовин та розчинів їх назви наводять так само, як зазначено в НД, згідно з якою вони виготовляються, хімічну формулу а також кваліфікацію та концентрацію розчину.
Наприклад: "Кислота сірчана за ГОСТ ... , х.ч., розчин з масовою часткою 10%".
В наступному тексті цього розділу дозволяється використання скорочених назв цих речовин, наприклад: "5 мл розчину сірчаної кислоти", "Розчин сірчаної кислоти" (якщо застосовуються розчини тільки з однією концентрацією кислоти).
9.17 У разі переліку засобів вимірювання зазначають ємність посуду та ціну позначок шкали, клас точності вимірювань (для вагів), межі та похибку вимірювань температури для термометрів, тощо.
Наприклад: "Ваги лабораторні типу ВЛР-200 другого класу точності або аналогічного типу з похибкою не більш ніж 0.5 мг".
9.18 Назви розділів починають з абзацного відступу (через 5 пропущених знаків) строковими літерами (крім першої - прописної) та підкреслюють. Крапку після найменування розділу не ставлять. Нумерація розділів крізна.
Приклади тексту в розділі "Пакування":
а) "По 1 мл (1 доза) в ампули типу ... , із скла ... за ОСТ .... 10 ампул в коробці (крій - тип ... , позиція ... за ТУ ..., або розміром ...х...х...х... мм) з картону коробочного за ГОСТ .... До коробки вкладають інструкцію для застосування та ніж ампульний за ТУ ... Одиниця виміру - 1 доза",
б) "По 3000 МО (1 профілактична доза) в ампулі типу ..., із скла ... за ОСТ...".
9.19 Після закінчення тексту розділу "Термін придатності" на цій самій сторінці через 4 інтервали розташовують підписи керівника організації-заявника та/або підприємства-виробника та керівника науково-експертної.
10 ПОРЯДОК РОЗРОБКИ, УЗГОДЖЕННЯ, ЗАТВЕРДЖЕННЯ І ВНЕСЕННЯ ЗМІН ДО АНД
10.1 АНД розробляється підприємствами та організаціями всіх форм власності.
10.2 До Державної служби подаються 3 примірники АНД разом з пояснювальною запискою.
10.3 АНД проходить спеціалізовану оцінку в уповноваженій Державною службою науково-експертній установі на відповідність показників якості препарату міжнародним та державним стандартам; методам контролю препарату та апробації методів контролю (за необхідності); на відповідність положень АНД обгрунтуванню, викладеному у пояснювальній записці.
10.4 За вимогою науково-експертної установи підприємство-виробник (розробник) повинен надати або включити до АНД матеріали, що безпосередньо стосуються контролю якості та безпеки МІБП.
10.5 Спеціалізована оцінка АНД здійснюється протягом ЗО календарних днів. При цьому враховується фактичний час експертизи.
Час, необхідний для апробації методик контролю зазначених в АНД, не входить до строку спеціалізованої оцінки і визначається фактично необхідним терміном часу для проведення робіт з апробації.
10.6 При виявленні недоліків АНД повертається на доробку (відлік часу зупиняється). Після виправлення експертних зауважень АНД знову надсилають на повторну експертизу (відлік часу відновлюється).
10.7 За позитивними результатами спеціалізованої оцінки АНД науково-експертна установа передає узгоджені керівником організації-заявника та/або підприємства-виробника та керівником науково-експертної установи примірники АНД разом з висновком спеціалізованої оцінки на затвердження до Державної служби.
18
10.8 Термін дії АНД відповідає терміну державної реєстрації МІБП.
10.9 Реєстрація затверджених АНД здійснюється Державною службою у спеціальному реєстраційному журналі. Реєстраційний журнал повинен мати єдину форму у відповідності з додатком Д.
10.10 До АНД повинні вноситись зміни, які виникають в результаті виконаних науково-дослідних робіт або удосконалення технології виробництва та контролю.
10.11 Зміни до АНД оформляються згідно з додатком Є. В графі "Стара редакція" необхідно зазначити назву розділу, сторінку,
абзац, які змінюються або виключаються.
В графі "Нова редакція", якщо змінюється текст абзацу, наводять його
новий текст. Якщо старий текст доповнюється, тоді зазначають "Доповнити" та
наводять додатковий текст, не повторюючи у цій графі текст старої редакції. У разі відміни старого тексту зазначають: "Старий текст виключити". Остання сторінка змін оформлюється аналогічно останній сторінці АНД,
до якого подається зміна.
10.12 Зміни до АНД супроводжуються пояснювальною запискою, яка включає в себе обгрунтування доцільності внесення змін і містить документи, які підтверджують можливість їх застосування.
10.13 Зміни можуть бути несуттєвими і суттєвими, такими, що можуть призвести до необхідності перереєстрації препарату.
Визначення характеру змін встановлюється спеціалізованою оцінкою.
10.14 Узгодження, затвердження і реєстрація змін до АНД здійснюється у тому ж порядку, що і самих АНД.
10.15 Оплата спеціалізованої оцінки (крім повторної) АНД та змін до них покладається на організацію-заявника та/або підприємство-виробника.
10.16 Відповідальність за зміст АНД та пояснювальної записки, своєчасне внесення змін до АНД і своєчасну подачу АНД до реєстрації (перереєстрації) несе організація-заявник.
11 ПОБУДОВА, ЗМІСТ І ВИКЛАДЕННЯ ПОЯСНЮВАЛЬНОЇ ЗАПИСКИ ДО АНД НА МІБП, ЩО ВВОДИТЬСЯ ЛЮДИНІ
11.1 В пояснювальній записці до АНД наводять:
а) Стислий зміст технології виробництва препарату.
б) На якій кількості дослідно-виробничих серій препарату розроблений проект АНД, яка організація розробила АНД та виготовила ці серії, об'єм кожної серії.
в) Відмінності показників якості та методів контролю, що наведені в проекті АНД, від показників якості та методів контролю, що застосовувались у виробництві, з зазначенням причини та обгрунтування прийняття змін.
г) Порівняння якості препарату, отриманого для доклінічного та клінічного випробування (у вигляді таблиці).
д) Обгрунтування терміну придатності препарату (у вигляді таблиці, де
1У
наведені якісні характеристики препарату в процесі його зберігання протягом періоду, що перевищує встановлений термін придатності).
е) Пояснювальна записка містить перелік всіх діючих і допоміжних речовин, які використані в технології виробництва препарату. Перелік всіх хімічних та біологічних речовин, що додаються до препарату або містяться у готовому препараті, із зазначенням їх абсолютної кількості в 1 мл або в 1 дозі. Ким, коли і в якій кількості дозволене використання в медичній практиці кожної з зазначених речовин.
є) Порівняння показників (у вигляді таблиці), які характеризують якість препарату, та зумовлені проектом АНД з аналогічними показниками препаратів, що використовуються на сьогоднішній день в Україні та за кордоном, наводять вимоги зарубіжних фармакопей та рекомендацій
вооз.
ж) Таблицю стабільності серій МІБП, отриманих за АНД, що підтверджує
встановлений термін придатності препарату,
з) Обгрунтування змін (відмінностей від АНД), які вносять в проект АНД. 11.2 Викладення пояснювальної записки закінчують переліком літератури, яка була використана під час розробки проекту АНД.
Додаток А
Зразок оформлення титульного листа
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказом Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення Міністерства охорони здоров'я України
№
Сертифікат про державну реєстрацію
№____________від____200_р.
Заявник
(найменування заявника, країна)
Виробник^
(найменування виробника країна^
АНАЛІТИЧНА НОРМАТИВНА ДОКУМЕНТАЦІЯ
(назва препарату латиною /англійською мовою)
(назва препарату українською мовою, форма випуску. Комплектність, за необхідності)
(міжнародна непатентована назва препарату українською мовою)
Додаток Б Зразок оформлення складу та загальних відомостей МІБП
С.2
Заявник
(найменування заявника, країна)
АНАЛІТИЧНА НОРМАТИВНА ДОКУМЕНТАЦІЯ
(назва препарату українською мовою)
Склад та загальні відомості про препарат
Додаток В
Зразок оформлення специфікації МІБП
с.з
СПЕЦИФІКАЦІЯ
(назва препарату українською мовою)
Найменування показників контролю
Встановлені значення
Методи контролю
Форма журналу реєстрації АНД і змін до АНД
| Найменування АНД чи відомості про зміни |
Реєстраційний номер АНД | Організація заявник | Підприємство-виробник | Термін дії АНД | Дата затвердження | Посада та прізвище затверджуючої особи |
Посада та прізвище репстратора |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 7 | 8 | 9 |
Зразок оформлення змін до АНД
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказом Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення Міністерства охорони здоров'я України
______________№_______
Сертифікат про державну реєстрацію
№_____________від____200_р.
Заявник
(найменування заявника, країна!
Виробник
(найменування виробника, країна)
АНАЛІТИЧНА НОРМАТИВНА ДОКУМЕНТАЦІЯ
Зміна №_______
(назва препарату латиною /англійською мовою) (назва препарату українською мовою, форма випуску. Комплектність, за необхідності)
(міжнародна непатентована назва препарату українською мовою)
26
Продовження додатку Є
Заявник
(найменування заявника, країна)
АНАЛІТИЧНА НОРМАТИВНА ДОКУМЕНТАЦІЯ
(назва препарату українською мовою)
Стара редакція Нова редакція
Заявник/ Виробник
Директор науково-експертної установи
-200_ р. ,200_ р.