Порядок проведення клініко-епідеміологічних випробувань медичних імунобіологічних препаратів
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказом ДП „Центр імунобіологічних препаратів”
від 25 січня 2008 року № 04-З
ПОРЯДОК
проведення клініко-епідеміологічних випробувань
медичних імунобіологічних препаратів
1. Загальні положення
Цей Порядок встановлює вимоги:
до проведення випробувань медичних імунобіологічних препаратів (МІБП) (далі – Порядок) та розроблений відповідно до статей 7 та 8 Закону України “Про лікарські засоби” з урахуванням вимог Директиви 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС, Конвенції Ради Європи „Про захист прав та гідності людини стосовно біомедицини” (1997), ICH GCP, Гельсінкської декларації: рекомендації для лікарів з проведення біомедичних досліджень із залученням людини (1964), Рекомендації щодо клінічної експертизи нових вакцин CPMP/EWP/463/97 (1999) та наказу МОЗ від 15.06.2007р. за №325 „Про затвердження показників якості імунобіологічних препаратів (вакцин та анатоксинів)”.
Проведення клініко-епідеміологічних випробувань МІБП здійснюється ДП „Центр імунобіологічних препаратів” (далі – Центр).
2. Визначення термінів
Клініко-епідеміологічне випробування МІБП – підтвердження (визначення) реактогенності та імуногенності (лікувальної ефективності) при його застосуванні за прямим призначенням на фоні особливостей стану здоров’я населення України.
Багатоцентрове випробування – випробування, що проводиться більш як в одному лікувально-профілактичному закладі (більш ніж одним дослідником) відповідно до єдиного протоколу.
Протокол випробування – документ, який описує завдання, методологію, процедури, статистичні аспекти та організацію випробування, а також, як правило, раніше отримані дані про МІБП та обґрунтування проведення випробування.
Брошура дослідника – це реферативний виклад клінічних та доклінічних даних про МІБП, які мають значення для його вивчення та застосування для людини.
Суб’єкт дослідження (пацієнт) – здоровий або хворий доброволець, який бере участь у випробуванні МІБП.
МІБП, що випробовується – готовий МІБП або плацебо, що вивчається або використовується для контролю під час випробування.
Плацебо – фізіологічно інертна речовина, що використовується як МІБП, позитивний вплив якого пов’язаний з підсвідомим психологічним очікуванням пацієнта.
Досьє МІБП – інформація про МІБП, а також дані доклінічних та клінічних вивчень МІБП та відомості про застосування МІБП, що випробовується.
Дослідник – фахівець, який безпосередньо проводить випробування МІБП в лікувально-профілактичному закладі та пройшов підготовку по проведенню клінічних випробувань.
Комісія з питань етики (далі – Етична комісія) - незалежний орган, який включає медичних та наукових спеціалістів, також осіб інших спеціальностей, та принаймі однієї особи, що не пов’язана з біомедициною („lay person”), які відповідають за забезпечення прав, безпеки, благополуччя пацієнтів та за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду, схвалення протоколу випробування, оцінки кваліфікації дослідників, відповідності приміщень бази для проведення випробувань, а також методів та процедур одержання від пацієнтів інформованої згоди на підставі ознайомлення з необхідною інформацією та її документального оформлення.
Законні представники пацієнта – батьки, усиновителі, опікуни, піклувальники, представники органів, на яких покладено здійснення опіки та піклування.
Заявник (Спонсор) випробування – фізична або юридична особа (наприклад, спонсор, інша організація), яка подає заяву про проведення випробувань до МОЗ або уповноваженого ним органу. Заявник (Спонсор) може подавати заяву про проведення випробувань лише за наявності доручення, виданого спонсором, з чітко визначеними делегованими повноваженнями.
Звіт про випробування – надані в письмовій формі результати випробування.
Індивідуальна реєстраційна форма (далі - ІРФ) – друкований або електронний документ, призначений для внесення всієї передбаченої протоколом випробування інформації, яка підлягає передачі Заявнику (Спонсору), щодо кожного пацієнта.
Аудит (інспекційна перевірка) випробування – комплексна і незалежна перевірка матеріальної бази (приміщень, устаткування та обладнання), документів, записів, інших матеріалів, що разом або окремо дають змогу оцінити якість проведення випробування та достовірність отриманих даних.
Інформована згода – рішення суб’єкта/пацієнта випробування взяти у ньому участь, яке має бути складено в письмовій формі, датоване та підписане, приймається добровільно після належного інформування про характер випробування, його значення, вплив та ризик. Рішення приймається будь-якою особою, яка спроможна дати згоду, або її законним представником, у виняткових випадках, якщо відповідна особа неспроможна писати, вона може дати усну згоду в присутності якнайменше одного свідка, при участі в дослідженні неповнолітніх згоду підписує та датує його законний представник. Якщо пацієнтом є дитина старша 8 років чи підліток, необхідна згода батьків чи опікунів з врахуванням згоди самої дитини.
Інформація для пацієнта – інформація, в якій простою, зрозумілою мовою без спеціальних біомедичних термінів, викладено основну суть мети та завдань випробування, переваги користі для пацієнта над можливими ризиками.
Керівник випробування – дослідник, який відповідає за проведення випробування та координує діяльність усіх дослідників.
Клінічна база для проведення випробування – спеціалізований лікувально-профілактичний заклад, визначений у наказі МОЗ України як такий, що може проводити випробування даного типу.
Монітор – особа, призначена Заявником (Спонсором) або контрактною дослідницькою організацією, яка контролює проведення випробування у відповідності до протоколу.
Побічна дія – будь-який несприятливий клінічний прояв що виник у пацієнта, який не обов’язково має причинний зв’язок із застосуванням МІБП (зміни лабораторних даних; симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням МІБП, що випробовується тощо).
Поправка до протоколу – письмовий опис змін або формальне роз’яснення тексту протоколу випробування.
Післявакцинальні реакції – це клінічні та лабораторні ознаки нестійких патологічних (функціональних) змін в організмі, що виникають у зв’язку з проведенням щеплення.
Післявакцинальні ускладнення – це стійкі функціональні та морфологічні зміни в організмі, що виходять за межі функціональних коливань і призводять до значних порушень стану здоров’я.
3. Проведення випробувань
3.1. Випробування проводяться на базах лікувально-профілактичних закладів, уповноваженими МОЗ.
3.2. Усі випробування проводяться відповідно до етичних принципів Гельсінської декларації із забезпеченням дотримання основних вимог щодо захисту пацієнтів, які викладено в додатку 1. Випробування може проводитись лише в тому випадку, якщо очікувана користь виправдовує ризик.
3.3. Між Заявником (Спонсором) та Центром укладається договір про проведення повного обсягу випробувань, вартість яких визначається умовами цього договору.
3.3. Усі випробування проводяться після обов’язкової оцінки Протоколу дослідження Етичною комісією Центру.
3.4. Організація, проведення, збір даних, ведення документації та перевірка результатів випробування виконуються відповідно до вимог, установлених цим Порядком.
3.5. Реєстрація, обробка і збереження отриманої в ході випробування інформації мають забезпечувати коректне представлення, інтерпретацію і верифікацію даних. Перелік основних документів, які зберігаються в Центрі, на клінічній базі та у Заявника (Спонсора) не менше ніж 15 років після завершення випробування, наведено в додатку 2.
3.6. Заявник (Спонсор) може делегувати будь-які або всі свої функції фізичній або юридичній особі (компанії, закладу або організації). При цьому Заявник (Спонсор) залишається відповідальним за проведення випробування та за дані, які були зібрані в результаті випробування.
3.7. Для проведення дослідження Заявник (Спонсор) надає всі необхідні документи, наведені в додатку 5. Протокол випробування розробляє Заявник (Спонсор) або за домовленістю – Центр, відповідно до додатку 3.
4. Контингенти для проведення випробувань
4.1 При проведенні випробування МІБП, що застосовуються для профілактики захворювань, контингентом для проведення випробування є здорові особи.
4.1.1. Критеріями для включення до випробування є:
4.1.1.1. Здорові особи певного віку, для яких МІБП призначено згідно з інструкцією про застосування.
4.1.1.2. Наявність інформованої згоди.
4.1.1.3. Відсутність протипоказань до МІБП, що застосовується у випробуванні.
4.1.1.4. Наявність анамнезу щеплень для МІБП (вакцина/анатоксин).
4.1.1.5. Відсутність в анамнезі інфекційного захворювання, для профілактики якого застосовується МІБП (вакцина/анатоксин).
4.1.2. Критеріями для не включення до випробування є:
4.1.2.1. Тяжкі форми алергічних реакцій на будь-який компонент МІБП, що застосовується у випробуванні.
4.1.2.2. Сильна реакція або ускладнення на попереднє введення МІБП.
4.1.3. Критеріями для виключення із випробування (припинення подальшого введення МІБП) є:
4.1.3.1. Сильна реакція або ускладнення на попереднє введення МІБП у процесі проведення випробування.
4.1.3.2. Відмова суб‘єкта випробування від подальшої участі у випробуванні.
4.1.3.3. Вибуття суб‘єкта випробування з-під спостереження.
4.2. При проведенні випробування МІБП, що застосовуються для лікування, контингентом є пацієнти з захворюванням, для лікування якого використовується МІБП.
4.2.1. Критеріями для включення до випробування є:
4.2.1.1. Пацієнти певного віку, для яких МІБП призначено згідно з інструкцією про застосування.
4.2.1.2. Наявність інформованої згоди.
4.2.1.3. Відсутність протипоказань до МІБП, що застосовується у випробуванні.
4.2.2. Критеріями для не включення до випробування є:
4.2.2.1. Тяжкі форми алергічних реакцій на будь-який компонент МІБП, що застосовується у випробуванні.
4.2.2.2. Сильна реакція або ускладнення на попереднє введення МІБП.
4.2.3. Критеріями для виключення із випробування (припинення подальшого введення МІБП) є:
4.2.3.1. Сильна реакція або ускладнення на попереднє введення МІБП у процесі проведення випробування.
4.2.3.2. Відмова пацієнта від подальшої участі у випробуванні.
4.2.3.3. Вибуття пацієнта з-під спостереження.
4.3. Кількість суб‘єктів випробування/пацієнтів щодо визначення показників МІБП, які вивчаються, повинна бути достатньою для отримання достовірних результатів, та затверджується протоколом випробування.
5. Одержання схвалення Етичної комісії
5.1. Етична комісія
5.1.1. Схвалення проведення випробування здійснює Етична комісія, яка є позаструктурним угрупуванням Центру.
,
5.1.2. У своїй діяльності Етична комісія керується загальновизнаними міжнародними нормами, додатковим протоколом „Про захист прав та гідності пацієнтів при залученні їх у біомедичні дослідження” до Конвенції з біомедицини Ради Європи, Гельсінкською декларацією, вимогами належної клінічної практики, чинними нормативно-правовими актами України, у тому числі цим Порядком.
5.2. Процедура схвалення випробування Етичною комісією
5.2.1. Для одержання схвалення випробування Заявник (Спонсор) подає до Етичної комісії заяву в довільній формі, протокол випробування, перелік клінічних баз, брошуру дослідника (додаток 4). Крім того, до Етичної комісії подається копія висновку Центру щодо можливості проведення випробування.
5.2.2. Протокол подається до Етичної комісії в одному примірнику.
5.2.3. Етична комісія розглядає надані матеріали та схвалює протокол випробування або надає мотивовану відмову в такій.
Етична комісія має право запросити додаткові матеріали до протоколу, необхідні для прийняття рішення, або надати пропозиції для внесення змін у протокол. Час, потрібний для надання додаткових матеріалів та доопрацювання, не входить до терміну розгляду протоколу. Про прийняте рішення Етична комісія направляє письмовий мотивований висновок Заявнику (Спонсору) та Центру.
5.2.4. Термін розгляду та надання висновку Заявнику (Спонсору) - не більше 45 днів з дати одержання Етичною комісією протоколу.
5.2.5. У разі, якщо Етична комісія запросила додаткову інформацію або надала пропозиції для внесення змін у надані матеріали, Заявник (Спонсор) протягом 30 календарних днів надає необхідні матеріали, вносить зміни або надсилає листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки.
Якщо Заявник (Спонсор) не представив необхідної інформації протягом 30 днів, протокол дослідження знімається з розгляду. Надалі, на бажання Заявника (Спонсора), матеріали повторно подаються на експертизу в установленому порядку.
6. Проведення випробування
6.1. Початок проведення випробування
Випробування може бути почате за наявності наступних документів:
- заяви від Заявника (Спонсора) до Центру на проведення випробування МІБП;
- схвалення Етичною комісією протоколу випробування;
- надання позитивного висновку Центру щодо можливості проведення випробування;
- погодження проведення випробування Державної служби лікарських засобів та виробів медичного призначення;
-погодження проведення випробування Департаментом санепіднагляду МОЗ України.
Протягом випробування та після його закінчення, у разі необхідності, Центр може запитати в дослідника/Заявника (Спонсора) будь-які матеріали стосовно випробування.
6.2. Внесення поправок під час проведення випробування
При проведенні випробування до протоколу можуть бути внесені зміни та доповнення. Такі зміни та доповнення розглядаються як поправки, які можуть бути суттєвими або несуттєвими. Поправки до протоколу вважаються суттєвими, якщо вони можуть вплинути:
- на безпеку або фізичне чи психічне благополуччя суб’єкта дослідження/пацієнта;
- на наукову цінність дослідження;
- на проведення випробування або керівництво ним;
- на якість або безпеку будь-якого МІБП, що застосовується у випробуванні, а також якщо пропонують зміну відповідального дослідника на клінічній базі або додатково підключити до дослідження нову клінічну базу в Україні.
Якщо поправки мають суттєвий характер, Заявник (Спонсор) повідомляє Центр і Етичну комісію, що схвалила відповідний протокол, про причини і зміст запропонованих поправок.
Заявник (Спонсор) подає заяву про одержання висновку Центру та схвалення Етичною комісією суттєвих поправок до матеріалів випробування.
Випробування відповідно до внесених поправок, подовжується тільки у разі, якщо отриманий позитивний висновок Центру та схвалення Етичною комісією.
6.3. Завершення випробування
Центр інформує Заявника (Спонсора) про завершення випробування в Україні протягом 30 днів з моменту його завершення.
Звіт про проведення випробування готується Заявником (Спонсором) чи Центром згідно додатку 6.
Дослідник щорічно або частіше (на вимогу Центру) письмово сповіщає Центр про стан проведення випробування.
Не використані під час випробування МІБП знищуються відповідно до встановленого порядку або повертаються Заявнику (Спонсору).
За результатами експертизи звіту Центр готує мотивований висновок щодо ефективності та безпечності МІБП та направляє його до МОЗ та Заявнику(Спонсору) випробування.
7. Повідомлення щодо побічної дії
Під час проведення випробування дослідник терміново повідомляє Центр та Заявника (Спонсора) про всі побічні дії та/або відхилення від норми лабораторних показників, визначених у протоколі як критичні для оцінки безпеки, згідно з вимогами до звітності та в терміни, зазначені у протоколі.
У разі, якщо виявлений негативний клінічний прояв може бути класифікований як серйозний, дослідник повідомляє про це Центр та Етичну комісію протягом двох робочих днів після їх виявлення згідно з формою, встановленою наказом МОЗ України №48 від 03.02.2006 року.
У разі смерті пацієнта дослідник надає Заявнику (Спонсору), Центру і Етичній комісії будь-яку запитану ними додаткову інформацію.
8. Проведення аудиту (інспекційної перевірки) випробування
8.1. Інспекційній перевірці підлягають документи, приміщення, обладнання, записи та інше, що мають відношення до випробування та які знаходяться на клінічній базі, в офісах Заявник (Спонсор)а або в інших установах, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.
8.2. Інспекційна перевірка може проводитися планово, цілеспрямовано або ретроспективно після завершення випробування.
8.3. Інспекційна перевірка випробування проводиться не раніше, як через 14 календарних днів після надсилання попереднього повідомлення та узгодження з відповідальним дослідником та Заявником (Спонсором) дати початку та тривалості перевірки, її мети, переліку документів та приміщень, що перевірятимуться.
8.4. Інспекційну перевірку випробування відповідно до затвердженого протоколу здійснюють фахівці Центру, які мають досвід з питань організації та проведення випробувань і не беруть участі в їх проведенні.
8.5. За необхідності, до участі в проведенні інспекційної перевірки можуть залучатися представники МОЗ України.
8.6. Особи, які проводять інспекційну перевірку, зберігають конфіденційність інформації, яку одержують під час перевірки матеріалів випробування, у відповідності до діючого законодавства та міжнародних вимог.
8.7. При проведенні інспекційної перевірки випробування на клінічній базі обов’язковою є присутність відповідального дослідника; можуть бути присутні й представники Заявника (Спонсора).
8.8. За результатами інспекційної перевірки складається акт, в якому зазначаються зауваження (за наявності) та терміни їх усунення. Акт перевірки Центр надсилає Заявнику (Спонсору) та відповідальному досліднику.
8.9. У разі виявлених під час перевірки недоліків, які не можуть вплинути на результати випробувань та не вимагають тимчасової або повної їх зупинки, дослідник та/або Заявник (Спонсор) мають їх усунути. Установлюється графік усунення недоліків та зазначається дата, коли Заявник (Спонсор) інформує Центр про хід його виконання та завершення.
Якщо виявлені недоліки не були усунені в зазначені терміни та не було надано обґрунтоване пояснення причин, то Центр може повністю зупинити проведення випробування.
8.10. Центр може призначити повторну перевірку випробування в установленому порядку для перевірки усунення недоліків, які були виявлені під час попередньої інспекційної перевірки.
8.11. Якщо під час інспекційної перевірки були виявлені порушення, які впливають на результати випробування, проведення випробування може бути тимчасово зупинене (наприклад, невиконання умов протоколу; порушення етичного характеру; фальсифікація даних тощо). Якщо вищезазначені порушення підтверджуються під час ретроспективної інспекційної перевірки, то результати випробування не будуть визнані.
Про прийняте рішення та про підстави для його прийняття щодо тимчасової зупинки випробування Центр повідомляє Заявника (Спонсора), який повинен протягом 10 днів усунути виявлені порушення.
Якщо виявлені недоліки не були усунені в зазначені терміни, то Центр повністю зупиняє проведення випробування.
9. Зупинка випробування та усунення порушень
9.1. Випробування може бути зупинене Заявником (Спонсором), дослідником або Центром.
9.2. У разі, якщо Центр має об’єктивні підстави припускати, що положення протоколу не виконуються або якщо Центр має у своєму розпорядженні дані, що ставлять під сумнів безпеку пацієнтів або наукову обґрунтованість, він може тимчасово або повністю зупинити випробування. Про своє рішення та про причини його прийняття Центр сповіщає Заявника (Спонсора), дослідників та відповідну Етичну комісію.
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва
Додаток 1
Порядку проведення клініко-епідеміологічних випробувань
основні вимоги до Захисту пацієнтів
1. Загальні положення про захист пацієнтів
1.1. Захист пацієнтів забезпечується шляхом оцінки ризику перед проведенням кожного випробування на підставі даних попередніх досліджень, нагляду з боку Етичної комісії та Центру, а також правилами щодо захисту персональних даних.
1.2. Необхідно забезпечити особливий захист пацієнтів, які не здатні дати законну згоду на участь у випробуваннях. Таких пацієнтів не можна включати у випробування, якщо такі ж результати можна отримати за участю осіб, які спроможні надати згоду. Як правило, таких пацієнтів можна включати в випробування тільки тоді, коли є підстави очікувати, що застосування МІБП принесе безпосередню користь пацієнту та вона буде перевищувати ризик.
1.3. Випробування може проводитися у разі, якщо:
очікуваний ризик і незручності були зважені стосовно очікуваної користі для даного пацієнта й інших теперішніх і майбутніх пацієнтів. Випробування можуть бути розпочаті у разі коли Етична комісія та Центр прийдуть до висновку, що очікувана користь виправдовує ризик;
пацієнт, якщо він не здатний дати інформовану згоду, його законний представник мав можливість під час розмови з дослідником або іншим членом дослідницької групи зрозуміти мету, ризик і незручності випробування, а також умови, в яких воно буде проводитися, і був інформований про своє право вийти з нього в будь-який час;
права пацієнта на фізичне і психічне благополуччя, таємницю особистого життя і захист персональних даних забезпечені відповідно до діючих нормативних вимог;
було забезпечено страхування випробування.
1.4. Пацієнт може без будь-якого для себе збитку припинити участь у дослідженні в будь-який час, відкликавши свою інформовану згоду.
2. Випробування за участю неповнолітніх пацієнтів
Випробування за участю неповнолітніх пацієнтів може проводитися тільки, якщо:
отримується інформована згода одного з батьків або законного представника;
згода є передбачуваною волею неповнолітнього і може бути в будь-який момент відкликана без негативних для нього наслідків;
неповнолітній одержує інформацію про випробування, пов’язані з ним ризик і користь відповідно до своєї здатності усвідомити її, від осіб, що мають досвід роботи з неповнолітніми;
дослідником ураховується явне бажання неповнолітнього, здатного до формування власної думки й оцінки наданої йому інформації, можливості відмовитися від участі у випробуванні або вийти з нього в будь-який час;
не використовується ніяких заохочень або фінансових стимулів;
якщо в дослідженні приймає участь дитина віком старша 8 років, бажана його особиста згода та власноручний підпис.
Етична комісія, що схвалила протокол, повинна бути компетентна в області педіатрії або отримувати консультативну допомогу з приводу дослідження, етичних і психосоціальних питань в області педіатрії;
інтереси пацієнта повинні завжди переважати над інтересами науки і суспільства.
3. Надання інформації пацієнтам про випробування та одержання від них письмової інформованої згоди
1. Особи, яких планується залучити у випробування, мають отримати достатньо інформації про його мету та суть. Дослідник (або особа, що ним призначена) інформує пацієнта, якщо він не спроможний самостійно дати згоду, його законного представника щодо всіх аспектів випробування.
2. Ні дослідник, ні будь-яка інша особа, що бере участь у проведенні випробування, не повинні примушувати пацієнта або викликати в нього необґрунтовану зацікавленість в участі або продовженні участі в ньому.
3. Усна інформація та письмові матеріали про випробування, якщо є така можливість, не повинні містити спеціальних термінів і мають бути зрозумілими пацієнту або його законному представнику.
4. До початку участі у випробуванні пацієнт або його законний представник, а також особа, що відповідальна за отримання письмової інформованої згоди, підписують та власноручно датують форму письмової інформованої згоди. Обов’язково має бути підкреслено, що згода отримана від пацієнта добровільно на підставі одержаної повної інформації про випробування.
5. Підписані та датовані форми інформованої згоди зберігаються в Центрі, спонсора та дослідника протягом не менше 15 років.
6. Порядок надання інформації про випробування пацієнту, а також отримання письмової інформованої згоди від останнього можуть перевірятися Центром, Етичною комісією та Заявником (Спонсором).
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва
Додаток 2
Порядку проведення клініко-епідеміологічних випробувань
Перелік основних документів клініко-епідеміологічного випробування, які зберігаються в центрі, на клінічній базі та у ЗАЯВНИКА (спонсора)
1. До початку дослідження (перелічені документи зберігаються в Центрі, на клінічній базі, так і у Заявника (Спонсора). У дужках зазначені тільки особливості зберігання документів, наприклад, зберігаються тільки у Заявника (Спонсора)):
- підписаний протокол й поправки до нього (якщо такі є);
- брошура дослідника або документ, еквівалентний їй;
- зразок індивідуальної реєстраційної форми;
- форма письмової згоди (включаючи необхідні переклади);
- письмова інформація для пацієнта;
- страхове зобов’язання;
- інформація щодо фінансових питань дослідження;
- укладений договір про проведення клініко-епідеміологічних випробувань між Центром, спонсором та дослідником на проведення випробувань;
- датований і документально оформлений висновок Етичної комісії щодо схвалення матеріалів випробування;
- висновок Центру щодо проведення дослідження;
- автобіографії дослідників (curriculum vitae) та/або інші документи, що підтверджують їх кваліфікацію;
- клінічні / лабораторні / інструментальні тести / дослідження;
- зразок етикетки на упаковці МІБП;
- інструкція про використання МІБП;
- документація щодо постачання МІБП та необхідних витратних матеріалів;
- сертифікат аналізу якості серій МІБП;
- процедура розкриття рандомізаційного коду при проведенні випробування сліпим методом;
- рандомізаційний список (тільки у Заявника (Спонсора), якщо потрібно - у третьої особи, яка в рамках угоди зі спонсором виконує одну чи більше його функцій (повноважень) у випробуванні та діє на підставі доручення, виданого спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями);
- звіт монітора про попередній візит (тільки у Заявника (Спонсора));
- звіт монітора про стартовий візит.
2. Під час проведення випробування:
- нові редакції: брошури дослідника, протоколу та поправок до нього (якщо такі є), індивідуальної реєстраційної форми; форми письмової згоди та письмової інформації для пацієнтів;
- датоване і документально оформлене схвалення Етичною комісією поправок до протоколу та нових редакцій: брошури дослідника, індивідуальної реєстраційної форми; форми письмової згоди та письмової інформації для пацієнтів, результатів періодичного перегляду документації з випробування;
- висновок Центру щодо поправок до протоколу та інших документів;
зміни нормальних значень/границь норм для клінічних/лабораторних досліджень, передбачених протоколом випробування;
- документація щодо постачання МІБП і потрібних витратних матеріалів;
- звіти моніторів (тільки у Заявника (Спонсора));
- переговори/листування, пов’язані з випробуванням;
- підписані форми інформованої згоди;
- заповнені, датовані та підписані індивідуальні реєстраційні форми (у Центрі/у лікувально-профілактичному закладі – копія, у Заявника (Спонсора) - оригінал);
- повідомлення про побічні реакції, які надають спонсор, дослідник до Центру та до Етичної комісії;
- проміжні або річні звіти, що надаються клінічними базами Етичній комісії та Центру;
- список ідентифікаційних кодів пацієнтів (у лікувально-профілактичному закладі);
- облік досліджуваного МІБП на клінічній базі.
3. Після завершення випробування:
- облік МІБП на клінічній базі;
- акт щодо знищення невикористаного МІБП або свідчення про повернення його спонсору (у дослідника /у лікувально-профілактичному закладі в разі, якщо знищено на клінічній базі);
- акти інспекційної перевірки проведення випробування Центром;
- звіт монітора про заключний візит (тільки у Заявника (Спонсора));
- звіт про випробування (у Центрі/лікувально-профілактичному закладі, та у Заявника (Спонсора)).
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва
Додаток 3
Порядку проведення клініко-епідеміологічних випробувань
Структура протоколу клініко-епідеміологічного випробування
Протокол клініко-епідеміологічного випробування містить розділи, наведені нижче. Деякі з наведених розділів можуть бути складовою інших документів, на які посилається протокол випробування, наприклад, на брошуру дослідника.
1. Загальні відомості
1.1. Назва випробування, код протоколу, дата. Якщо готуються поправки до протоколу, то мають бути зазначені їх номер та дата прийняття.
1.2. Інформація про замовника та прізвище представника замовника (монітора), а також їх місцезнаходження та контактні телефони (якщо вони відрізняються).
1.3. Прізвище та посада особи, що підписує протокол і поправки до нього, з боку замовника.
1.4. Прізвище та посада керівника випробування, відповідального дослідника.
1.5. Прізвище, посада, місцезнаходження та телефон керівника лікувально-профілактичного закладу, що відповідає за прийняття усіх рішень медичного характеру на клінічній базі.
1.6. Перелік клінічних баз при багатоцентрових випробуваннях та структурних підрозділів клінічної бази.
1.7. Назва та місцезнаходження лабораторій та діагностичних відділень і/або інших медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.
2. Обґрунтування випробування
2.1. Назва та опис МІБП.
2.2. Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційну клінічну значимість, а також результатів дослідження, важливих для даного випробування.
2.3. Короткий опис відомих і передбачуваних ризиків та користі для суб’єктів випробування.
2.4. Опис і обґрунтування способів введення, дозувань, схеми і тривалості введення МІБП.
2.5. Вказівка на те, що дане випробування проводитиметься з дотриманням протоколу, GCP і діючих нормативних вимог.
2.6. Характеристика контингенту суб’єктів випробування.
2.7. Посилання на публікації та інші джерела інформації, використані при плануванні та для обґрунтування випробування.
3. Мета і завдання випробування
Докладний опис мети та завдання.
4. Дизайн випробування
4.1. Опис методології випробування повинен містити:
4.1.1. Основні й другорядні показники, що визначаються в ході випробування.
4.1.2. Опис виду випробування (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контролюючий метод).
4.1.3. Опис МІБП, його дозувань і схеми введення. Розділ містить також опис лікарської форми, упаковки та маркування МІБП.
4.1.4. Заплановану тривалість участі пацієнтів у випробуванні, опис послідовності й тривалості всіх етапів, включаючи період наступного спостереження (якщо передбачений).
4.2. Опис умов припинення або переривання всього випробування, його частини або участі окремих пацієнтів.
4.3. Процедури обліку пацієнта.
5. Включення і виключення пацієнтів у випробування
5.1. Критерії включення пацієнтів.
5.2. Критерії не включення пацієнтів.
5.3. Критерії виключення пацієнтів.
6. Оцінка ефективності МІБП
6.1. Перелік показників ефективності.
6.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації і статистичного опрацювання показників ефективності.
7. Оцінка безпечності
7.1. Перелік показників безпечності.
7.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації і статистичного опрацювання.
7.3. Вимоги до звітності, процедури реєстрації і повідомлення про побічні прояви та інтеркурентні захворювання.
7.4. Вид і тривалість спостереження за пацієнтами після виникнення побічних проявів.
8. Статистика
Опис методів статистичного опрацювання даних.
9. Прямий доступ до первинних даних/документації
Вказівка про те, що дослідник/клінічна база будуть надавати моніторам, аудиторам, представникам Етичної комісії та інспекторам Центру прямий доступ до первинних даних/документації, які стосуються випробування.
11. Збір даних і ведення записів
12. Фінансування і страхування
Обговорюються питання фінансування і страхування, якщо вони не наведені в окремому договорі.
13. Публікації
Обговорюються питання публікації даних, одержаних при проведенні випробування, якщо вони не розглядаються в окремому договорі.
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва
Додаток 4
Порядку проведення клініко-епідеміологічних випробувань
Структура брошури дослідника
До складу брошури дослідника входять:
1. Титульна сторінка
2. Зміст брошури дослідника
3. Вступ.
4. Фізичні, хімічні і біологічні властивості та склад МІБП
5. Доклінічні дослідження безпечності та ефективності
6. Проведення досліджень
6.1. Реактогенність МІБП
6.2. Імуногеність МІБП
6.3. Післяреєстраційний досвід (за наявності)
6.4. Висновок та рекомендації для дослідника
6.5. Додатки (якщо є)
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва
Додаток 5
Порядку проведення клініко-епідеміологічних випробувань
Дос’є МІБП, що випробовується
Частина І.
1. Адміністративні дані:
1.1. Зміст реєстраційного досьє (опис документів, що містять реєстраційні матеріали, із зазначенням сторінок.
1.2. Заява у довільній формі на проведення випробування.
1.3. Зразки МІБП трьох серій у відповідних лікарських формах та упаковках (у кількості, достатній для апробації методів аналізу якості відповідно до АНД) з паспортами виробника на представлені серії (еталонні стандарти із сертифікатами, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання).
1.4. Кількісний та якісний склад діючих та допоміжних речовин та узагальнені дані про характеристики МІБП.
1.5. Копія ліцензії на виробництво для всіх місцезнаходжень виробника, включаючи копії свідоцтв GMP, засвідчені компетентними органами країни місцезнаходження виробника (з відповідними перекладами).
2. Опис упаковки, етикетки, інструкція про медичне застосування МІБП.
Частина ІІ. Доклінічна документація
Частина IІІ. Клінічна документація
Результати попередніх клінічних досліджень МІБП (за наявності).
1. Перелік усіх клінічних досліджень у вигляді таблиць (із зазначенням баз проведення та кількості учасників).
2. Звіти про клінічні дослідження:
2.1. Мета.
2.2. Умови проведення досліджень (методи, контингенти, схеми введення препарату, оформлення результатів).
2.3. Перелік осіб, відповідальних за проведення дослідження.
3. Результати дослідження.
4. Післяреєстраційний досвід застосування МІБП (при наявності).
5.Копії використаних літературних джерел.
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва
Додаток 6
Порядку проведення клініко-епідеміологічних випробувань
Структура звіту
клініко-епідеміологічного випробування
Структура звіту про випробування є узагальненою. Вона придатна для опису випробування будь-якого профілактичного, лікувального проведеного на пацієнтах (здорових або хворих добровольцях), в якій зібрано клінічний та статистичний опис, аналіз даних, які супроводжуються таблицями і малюнками в основному тексті або після нього. Крім того, у додатках надаються відомості про пацієнтів та детальна статистична інформація.
До структури звіту рекомендовано включати такі позиції;
1. Титульна сторінка:
клінічна база; назва звіту; код протоколу; назва МІБП; стислий опис дизайну, тривалість, дозування МІБП і контингент суб’єктів випробування; дата початку, дата закінчення випробування; дата звіту. Прізвище відповідального дослідника.
2. Зміст звіту (включаючи перелік і розташування додатків, таблиць ІРФ)
3. Перелік скорочень і визначення термінів.
4. Етичні питання.
5.Дослідники (назва, місцезнаходження, контактний телефон).
7. Вступ.
8. Мета.
9. План.
9.1. Обґрунтування плану (дизайну) випробування, у тому числі вибір контрольних груп.
9.2. Вибір популяції, що вивчається:
критерії включення;
критерії не включення;
виключення пацієнтів з випробування.
9.3. Застосування:
- профілактика (лікування);
- методи розподілу суб’єктів випробування за групами (рандомізація);
- вибір доз МІБП;
- “сліпий” метод (якщо використовується).
9.5. Дані щодо ефективності та безпечності (оцінка й графік визначення показників реактогеності та імуногенності).
9.6. Заплановані в протоколі статистичні методи.
9.7. Зміни щодо запланованого проведення випробування.
10. Інформація щодо суб’єктів випробування.
10.1. Розподіл суб’єктів.
10.2. Відхилення від протоколу.
11. Оцінка ефективності.
11.1. Ряди даних, які аналізуються.
11.2. Демографічні та/чи інші вихідні характеристики.
11.3. Схема введення МІБП.
11.4. Результати оцінки ефективності та безпечності
- аналіз ефективності з урахуванням статистичних методів для наданням висновку;
- перелік, опис та аналіз побічної дії.
12. Смерть, інші відхилення в стані здоров’я суб’єкта випробування/пацієнта.
13. Оцінка серологічних досліджень (якщо передбачена протоколом).
14. Обговорення та узагальнені висновки.
15. Таблиці, малюнки, графіки, на які надані посилання, але які не ввійшли до тексту.
15.1. Демографічні дані (зведені малюнки, графіки, таблиці).
15.2. Дані щодо ефективності (зведені малюнки, графіки, таблиці).
15.3. Дані щодо безпечності (зведені малюнки, графіки, таблиці):
15. Список літератури.
16. Додатки.
Директор
ДП „Центр імунобіологічних
препаратів” МОЗ України Г.В. Мойсеєва